写在前面：【实验室搬砖人，并无人/兽医相关背景，翻译仅凭个人理解，部分不确定中文释义/专有名词/术语会用括号注明原英文单词/表述，若有错漏之处，请指正】【本文为个人习总结，全文约28000字，由于字数过多，拆分为2篇，文中的数字为对应参考文献/资料，非权威，禁止任何转载搬运，文中提及的任何治疗药物请在咨询主治医生并在其指导下使用，若擅自用药导致不良后果的，概不承担任何责任！！】BUFF叠完，我们开始。大纲：1.肾脏基础知识2.慢性肾病CKD的定义，发病率及风险因子3.猫慢性肾病的病理4.慢性肾病的预后、早筛及诊断5.CKD猫的饮食、用药及家庭护理本篇包含1，2，3部分内容，4和5部分拆到（2）贴，全部参考文献列于（2）贴的末尾。-----------------分隔---------------1. 肾脏基础知识这一部分主要介绍肾脏各个部分结构与功能，以便更好理解后续CKD以及其他肾相关疾病，跳过看病理大概率两眼一黑1.1 肾脏的基本解剖1.1.1 宏观解剖（简要介绍）[1]图1 猫泌尿系统[2]猫咪肾脏位于腰下部，肾脏产生的尿液收集起来通过输尿管运输到膀胱，膀胱收缩产生尿意，动物完成排尿动作，如上猫泌尿系统示意图所示。下图为X光正/侧位片，可以看出，健康的肾脏应该是光滑圆润的“蚕豆”状（Bean-like）右肾更靠头侧，左肾更靠尾侧。通常以第二腰椎长度为参考，年度体检时注意双肾长轴与第二腰椎的比例，可用于不同个体判断肾脏萎缩情况。图2 （a） X光正位 （b）X光侧位[1]1.1.2 微观解剖（1）肾脏结构[3]在外周，肾脏由三层被膜包裹，从最外层向内依次是：肾筋膜（Renal fascia），肾周脂肪囊（Perirenal fat capsule）以及纤维囊（Renal capsule），起着保护缓冲和固定的作用。肾脏内部同样分为三个区域：位于外层的皮质（Cortex），中间的髓质（Medulla）与肾盂（Renal pelvis），如图3所示。肾皮质由于多个肾单位（Nephrons）的存在呈颗粒状，髓质由多个肾锥体（Renal pyramids）组成（图3中像花瓣的区域）。肾锥体之间血管经过的空隙为肾柱（Renal column），即嵌入肾锥体之间的肾皮质部分。肾门（Hilum），位于“蚕豆”的中部凹陷处，可以简单理解为肾脏的“开口”，出入输尿管，神经，血管及淋巴管。肾盂其形为漏斗状花萼，起着一过性收集和运输尿液的重要作用，出肾门后移行于输尿管。图3 肾脏内部结构解剖[3]血管网络是肾脏结构和功能的重要组成部分，供应肾脏的动脉、静脉在肾门处进出：腹动脉进入肾脏后依次分支形成叶间动脉，弓状动脉，小叶间动脉及入球小动脉。（这里只需理解肾动脉分支再分支，最后为肾单位毛细血管网供血即可）（2）肾单位（Nehrone）[3]如果将肾脏比为一座工厂，那么肾单位就是工厂中的车间，起着功能性的作用。每个肾脏由超过一百万个肾单元构成，肾单元根据所处位置可分为两类：皮质肾单位（Cortical nephrons，外/中皮质层，占总数85%）和近髓肾单位（juxtamedullary nephrons，靠近髓质的内皮质层，占15%）。一个肾单位由肾小体（Renal corpuscle），肾小管（Renal tubule）与相关毛细血管网络三个部分构成，如图4：图4 肾单位微观解剖[3]①肾小体：作为肾脏的过滤单元，包含一簇毛细血管即肾小球（Glomerulus）和环绕肾小球的杯状空腔即Bowman's 囊（Bowman's capsule），如图5。血液经肾小球过滤后，肾小球滤过液（Glomerulus filtrate）在Bowman's capsule中收集起来并进一步运送至肾小管网络中形成尿液★[3]●一些其他结构/细胞的概念：[4]肾小球基膜（Glomerular basement membrane，GBM）：三层，没有细胞，分别是内疏松层，致密层及外疏松层，肾小球系膜细胞（Mesangial cell）：邻接基膜，用于支撑肾小球毛细血管簇/基膜结构，分泌细胞基质等，修复和再生GBM肾小球系膜基质（Mesangial matrix）：系膜基质和系膜细胞一起组成肾小球毛细血管之间的特殊间充质足细胞（Podocytes）：Bowman's capsule内层上皮细胞，呈星形多突状，胞体放射出多处突起图5 肾小球微观结构[5]★肾小体内形成滤液的具体过程（拓展部份）[4]过滤的第一步首先在肾小球毛细血管内皮层进行，通过血管内皮层细胞间的孔隙（60-80nm）及电荷，限制大分子或带负电物质的滤出，随后滤液通过肾小球基膜GBM向Bowman's capsule流动。Bowman's capsule 脏层上皮细胞（Visceral epithelium，位于内层，即附于GBM的外侧）主要由足细胞构成，足细胞通过“足突”（Foot process）呈指状交叉附着于GBM表面，相邻足细胞之间的突起相互交错穿插，形成孔径约为25nm-40nm的裂孔隔膜——即滤液进一步过滤的屏障。Bowman's capsule的最外层为壁层上皮，由单层扁平上皮细胞构成，不参与过滤的过程·②肾小管： 肾小管具有长而复杂的结构，由距离肾小球的远近可依次分为以下部分，分别是近端小管（Proxiamal convoluted tubule，PCT），亨利环（Loop of Henle）， 远端小管（Distal convoluted tubule， DCT），集尿管（Collecting duct）。近端小管PCT是肾小管中内径最粗的部分，故为滤液重吸收最重要的部位，～80%滤液水分/电解质/小分子蛋白在此被重吸收。亨利环通常呈U形，肾小管中的最细的部分，是水分和离子再吸收的主要场所（下降支水透过率高但离子透过率低，上升支相反）；远端小管DCT允许的重吸收相对较低（<20%水分，营养物质，电解质，小分子蛋白等再吸收），在管末端将形成的尿液排空至集尿管中。[3,6]图6 尿液的完整产生过程（从肾小球至集尿管）[6]③肾单位毛细血管网[3]源于肾动脉的毛细血管网络为肾单位提供需要过滤的血液： 进入肾小球的分支被称为入球小动脉（afferent arteriole），离开肾小球的分支被称为出球小动脉（efferent arteriole）。一旦出球小动脉离开肾小球，会形成管周毛细血管网，该网络围绕肾小管并与之相互作用。（3）肾的生理功能（哺乳动物的肾脏基本功能完全一致）[1,7]*通过生成尿液，排泄体内的代谢产物*维持体内水、电解质和酸碱平衡（稳态homeostasis）*产生多种激素，参与调节血压，造血等生理活动*参与维生素D的活化，调节钙磷代谢等★肾脏参与维D活化与调节钙磷代谢的过程（简要）①维生素D的活化与代谢猫咪主要从食物（肉类）中获取维生素D，即维生素D3（Cholecalciferol）。在肠腔内，维D与一种含有脂肪的微粒结合，然后被动的扩散并穿过小肠的柱状上皮细胞。随后，维D‘与维生素D结合蛋白（VitaminD-binding proteins，DBPs）结合，通过血液循环转运至肝脏。在肝脏中，维生素D25羟基化酶（25-hydroxylase）可将维D3转化为25羟基维生素D（后文以25(OH)D指代）。25(OH)D是一种非常稳定的维生素D代谢产物，与维D相同，其能够通过DBPs转运至血液中。经过肾小球过滤后，25(OH)D-DBPs复合物在近端小管中被主动且高效的重吸收，因此尿液中25(OH)D的浓度通常较低。在肾脏中，25(OH)D被1α-羟基化酶（1α-hydroxylase， CYP27B1基因编码）转化为具有高度活性的1,25-二羟基维生素D（也称为calcitriol骨化三醇，后文以1,25(OH)2D指代），整个流程如下图所示[7]。1,25(OH)2D的合成和分解主要受甲状旁腺激素PTH，成纤维细胞生长因子FGF23，和其自身调控。甲状旁腺通过钙感受器受体（CaSR）感应血浆中钙离子的浓度，当钙离子浓度降低时，甲状旁腺向血液中分泌PTH以刺激CYP27B1基因的表达，促进1,25(OH)2D的形成。1,25(OH)2D作为一种内分泌激素，能够刺激骨吸收（骨组织的密度和体积下降，Ca2+释放至血浆中，可简单理解为骨骼被自身组织溶解），肾脏钙离子在远端小管的重吸收以及小肠中活性钙、磷元素的吸收。同时，1,25(OH)2D刺激24-羟基化酶（24-hydroxylase）的表达，可将其转化为1,24,25(OH)3D，减轻1,25(OH)2D的钙磷信号作用。此外，24-羟基化酶也能够和25(OH)D作用形成24, 25(OH)2D，两者均为进一步代谢和降解的底物[7]。图7 维生素D活化和代谢过程[8]②钙磷代谢Ⅰ 钙如下图正负反馈机制所示（“+”代表促进作用，“-”代表抑制作用），PTH在调节血钙浓度中起着重要作用，其与钙离子浓度成反比：血钙浓度下降刺激PTH的合成与分泌；血钙浓度上升抑制PTH的分泌。PTH通过动员吸附在骨表面的钙，刺激破骨细胞对骨矿物质和基质的吸收来增加骨钙释放（促进骨吸收）。在肾脏中，PTH增加钙的重吸收，抑制磷的重吸收，并促进CYP27B1表达，以增加1,25(OH)2D的合成，从而进一步促使骨钙释放及肠道对钙磷的吸收，血钙血磷水平提高[7]。图8 血钙调节（plasma血浆parathyroid gland甲状旁腺，Osteoclast resorption 骨吸收）[7]Ⅱ 磷血磷受三种互相关联的激素影响，分别是1,25(OH)2D，PTH和FGF23（Fibroblast growth factor 23，成纤维生长因子）。 这三种激素能够调节消化道[1,25(OH)2D]和肾小管（PTH+FGF23）中磷的吸收。FGF23是一种主要由骨细胞和成骨细胞分泌的磷调节激素，其分泌受血磷浓度和1,25(OH)2D调控[9]。如图当血液中磷和1,25(OH)2D的浓度上升时，FGF23分泌增加，减少磷在肾脏中的重吸收，尿液中排泄的磷增加，并抑制1,25(OH)2D（通过抑制1α-羟基化酶的表达）和PTH的分泌，最终达到降低血磷的效果[7]。图9 血磷调节[7]2.慢性肾病CKD的定义，发病率及风险因子2.1 慢性肾病的相关基本概念[1]2.1.1 定义慢性肾病：肾脏疾病持续出现超过三个月，通常为渐进性疾病，发生结构和功能的变化，且不可逆（纤维化，梗死，间质性肾炎…），该定义并不只局限于猫犬，人也是一样。[1]下图为简单的一个健康肾与病变肾的对比，分别为宏观微观上的不同。从图10可以很明显的看到，左侧为健康肾脏剖检，红色为皮髓质分界，右侧为萎缩肾脏，皮髓质分界不清晰，表面皱皱巴巴且不是光滑的“蚕豆”形。同理组织染色图，健康肾脏的肾小球肾小管能够清晰辨认，完整漂亮，左侧病变肾看起来一团乱麻。图10（a）健康肾（b）病变肾（c）健康肾与病变肾组织染色切片的差异[10]图11为健康肾 vs 不同病变肾的B超，可以说无论是形状or内部的皮髓质，病变肾丑的五花八门（开始没懂为啥d图有个葡萄，直到搜了PKD的病变示意图，作者大约是为了生动形象地描述PKD的特点？anyway密恐患者慎搜，B超图还算比较友好）图11 （a）健康肾 （b）CKD（c）AKI（急性肾损）（d）PKD（多囊肾）[11,12]讲到PKD多囊肾，那就多扯两句，猫多囊肾原因暂时不明，但似乎有基因倾向，PKD猫后期肾脏多处组织被液体浸润，无法正常工作，简单理解为工厂里的车间被水淹了，设备毁损自然无法工作。对于猫PKD，目前并没有恰当有效的药物/外科手段治愈，对于偶发性囊肿，即只有很少几个泡泡，人医上可处理：通过穿刺将囊泡中的液体抽出并往囊腔中注射无水乙醇以破坏囊壁结构，让其无法继续产生液体，而后抽出乙醇，然而猫科上无人敢应用。人PKD可通过托伐普坦治疗，但其只能使得囊肿的生长速度变慢，不能缩小囊肿或让其停止生长，长期高剂量服用可能引起肝损及其他不良反应。在猫科上没有正式临床实验，但不少pkd猫家长会给，推荐初始剂量为0.5mg/kg/day。2.1.2 慢性肾病 vs 慢性肾衰？有些兽医的措辞习惯不分清“衰”和“病”，故很多家长分不清慢性肾病和肾衰的差异，一听到医生说慢性肾衰立刻觉得天塌了，特别注意 慢性肾病是疾病，而肾衰是疾病的终极阶段。CKD概念上更宽泛，更利于早期识别和干预，肾衰则是更消极的阶段。比如说下图左侧的坐标图，a区血检不见明显异常，b区是肾功能不全，慢性肾病的早期阶段，c阶段肾功能不足25%，肌酐快速上升（肾衰）[1].图12 慢性肾病与肾衰[1]★尿毒症（并非一种疾病诊断，而是肾病到一个非常严重的程度描述）[1]尿毒症末期患者出现昏迷，由于：①小分子毒素：相对分子质量在500以下，主要包括无机物质中的无机磷、氢离子、某些酸根和有机物质中的尿素、肌酐、酚类等●尿素的代谢产物氰酸盐具有神经毒性；●肌酐达到一定浓度时，可引起细胞寿命缩短，溶血，出现嗜睡，乏力等；●胍类毒素可引起各器官系统损害，症状包括厌食，恶心，呕吐，贫血，出血倾向抽搐等；●酚类物质可引起各神经系统损伤；●钾离子和氢离子浓度过高/过低都会使患者处于垂危状态②中分子和大分子毒素●甲状旁腺激素（PTH）也是尿毒素的一种，调节血磷，血钙2.1.3 CKD—MBDCKD渐进式发展所伴随的肾实质丢失，会导致25(OH)D被1α-羟基化酶转化为活性1，25(OH)2D的过程停滞。1,25(OH)2D的缺乏导致肾小管对钙的保留减少，胃肠道对钙的吸收减少，血钙降低。低钙血诱发继发性甲状旁腺功能亢进，PTH大量释放，导致骨中活性破骨细胞量化地增加，释放骨钙骨磷。同时，随着肾脏功能障碍和结构变化，GFR下降，使得体内的磷难以滤过并通过尿液进行有效排泄，结合骨吸收增加导致骨骼中钙磷释放至细胞外液，最终血磷升高，FGF23上调。综上，CKD会导致PTH，1,25(OH)2D，FGF23激素分泌紊乱，净效应是血钙降低，磷酸盐浓度升高和进行性的骨质流失，这就是为什么CKD又称为矿物性骨病MBD（Mineral and bone disorder）[13]。（简化，感兴趣自行搜索人医的研究）目前，国内的动物医院基本无法进行PTH检测，只能寄送（海外）实验室，人类该项指标很容易检测和诊断。另外，除了PTH这类直接指示低血钙高血磷的指标，血清中FGF23水平是CKD患者磷代谢紊乱中一个相对敏感的早期指标，在血磷和PTH指标升高前，FGF23的分泌就升高以将调节血磷水平。国外的爱德士IDEXX已经能够送检，目前技术仍不成熟，未来的标准或许是它[1]。2.2 慢性肾病的发病率及风险因子2.2.1发病率（Prevalence）CKD非常常见，在整个猫种群的发病率估计值约为0.5-1.5%[14]。一项研究显示，肾脏疾病1～5岁死亡猫中4%的死因，>11岁死亡猫中17%的死因[15]；对比于犬，猫CKD发病率更高，是5岁以上猫咪的主要致死疾病，5～15岁猫咪的发病率>40%，在>15岁的老年猫发病率高达50%-80%【1,15,16】2.2.2 风险因子Risk factor/病因一些下文可能用到的概念Klotho基因及其蛋白的作用：与衰老有关的基因，有称为长寿基因，该基因表达缺陷与小鼠短寿有关，老年人血液中Klotho蛋白含量显著降低。SIRT基因：其表达的蛋白具有调控细胞增殖，抗氧化等作用，也是一种抗衰老基因RAAS SYSTEM：肾素-血管紧张素-醛固酮系统，一种机体的升压调节体系，通过系列激素的释放引起血管平滑肌收缩及水钠的潴留，产生升压作用TGF-β：转化生长因子-β（transforming growth factor-β,这种细胞因子能使正常的成纤维细胞（Fibroblast）的表型发生转化。CKD的病程被普遍认为包括一个启动期（Initiation phase），伴随后续的发展期（Progression phase），导致肾脏最初出现损伤的因素称为起始因子（Initiation factor），加速CKD病程发展的称为进展因子（Progression factor），这些因子与基因，患者个体，环境息息相关。截止目前， 临床研究与成果相对较少，已经确认的风险因子如下：（1）品种部份品种犬猫更倾向于患CKD，犬这里就不赘述了，猫咪被认为易感性的品种包括波斯，阿比西尼亚，暹罗，布偶，缅甸，俄罗斯蓝和缅因[17]。此外，特定品种也与一些影响肾脏家族性遗传病（多囊肾等）有关，如下表1所示[17]。（购买品种猫请选择有基因筛查的正规猫舍）表1 特定品种猫的遗传病[17]（2）年龄/衰老[17]慢性肾病可能在猫咪任意年龄阶段开始发展，一般来说，青少年发病的CKD猫通常是家族遗传的病的结果。从流行病学来看，老年猫的发病率远高于年轻猫，那么：衰老本身对于CKD，是一种起始因子吗？换一种说法，CKD是衰老不可避免的过程之一吗？大量证据支持衰老与猫科动物之间的（也许是偶然的）联系[15]：● CKD在老年猫中的流行率更高●老年猫肾小球硬化的发病率增加● CKD猫的端粒长度减小●老年人的肾脏更容易遭受侵害● CKD猫中的抗氧化机制发生变化●老年猫更易患对已知肾脏有影响的疾病，如甲亢，全身性高血压，口腔疾病，IBD等尽管老年猫的发病率增加，但这增加中的一部分只能代表CKD的长期存在，而并非由于衰老患病，CKD病程进展缓慢，早期无表象可发现异常，或是成年累月多次急性肾损积累的结果，老年动物（包括人）具有更高的统计流行率是完全可以预料的。此外，统计研究发现，1/3的老年人具有正常的肾小球滤过率（Glomerular filtration rate，GFR），19% - 65%的老年猫在临床上认为无CKD，因此，衰老本身并不能诱发CKD[15]。衰老是通过众多基因编码的生物过程，在这些基因中，Klotho（一种编码α-Klotho蛋白的衰老抑制基因）和SIRT 1（编码sirtuin-1蛋白，一种参与细胞调节的NAD依赖性组蛋白去乙酰化酶）在延缓各器官衰老中起着重要作用。 老年动物中，上述两种基因的表达随年龄增长呈下降趋势，Klotho蛋白由于在磷稳态和肾脏疾病中的共同发挥作用，故成为CKD和老年肾功能下降研究领域的热点之一[18]。衰老引起的器官功能障碍有几种不同的相关机制，包括：线粒体损伤、端粒缩短、氧化应激、促纤维化和促炎介质/因子分泌，以及细胞修复、增殖与细胞凋亡、死亡之间的不平衡，如下图13所示。图13 肾脏衰老过程中细胞复制性衰老和压力诱导性衰老的流程图[18]然而，以上机制除衰老外，也同样参与器官正常应对损伤和自我复过程。复制性细胞衰老（replicative cellular senescence）是整体衰老过程的一部分，在部分物种，被认为与端粒长度缩短和端粒酶活性降低有关：即细胞进入复制和生长停滞状态，这样的细胞虽仍有活性，但具体形态功能发生变化，如与衰老相关的β-半乳糖苷酶（senescence-associated β-galactosidase，SABG）表达增加，脂褐素颗粒沉积等。细胞衰老同样也能够被应激损伤激发，即压力诱导早发性细胞衰老（Stress-induced premature senescence，SIPS），例如氧化应激，线粒体损伤，RAAS的激活等，这些应激源同样会造成端粒缩短。指示细胞衰老的标志物，如端粒缩短，SAGB等，与肾脏衰老相关。另外，衰老的细胞部分因子分泌表达异常，如转化生长因子TGF-β（Transforming growth factor），上皮生长因子，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。综上所提到的由于衰老导致的各种变化，其净效应是肾脏适应和承受日常压力源的能力降低，从而使其遭受缺血，纤维化，炎症等损伤时的恢复能力下降。（3）性别[17]在整体种群中目前并未有与性别相关的风险因素报告。然而，据研究发现，特发性膜性肾病（idiopathic membranous glomerulopathy ）在公猫中发病率更高，相比于绝育母猫，去势公猫可能在更早的年龄出现CKD相关病征。（4）并发疾病[17]已被确定为猫CKD潜在风险因子的疾病包括（如表2）：高钙血症，心脏病，牙周病，膀胱炎，尿结石，甲状腺功能亢进，听诊时检测到的心脏异常，糖尿病和传染性病原体感染如利什曼病），其与CKD的具体关联均待进一步研究，由于篇幅原因，本文不做展开叙述，有需求的自行查阅[15,18]表2 影响肾脏的其他疾病[17]（5） 毒素/药物/疫苗①毒素：猫咪肾脏对特定毒素非常敏感，尤其注意家中的植物选择，比如众所周知的百合科（学名带lily的），所有百合科植物全株有毒—花/叶茎/根/种子，其他有毒植物名单可以去ASPCA官网上查询[19]②药物：几种治疗或诊断药物与猫CKD的发展有关，例如非甾体抗炎药，氨基糖苷类（如庆大霉素），磺胺类药物，多粘菌素，两性霉素，疫苗或其他化疗药物[1]●对于药物，尤其在猫咪幼年生长阶段，庆大霉素/阿米卡星慎用！！甚至是禁用！幼猫肾脏发育不完整，贸然用药会导致肾损。一些后院渠道繁殖的猫遇到呼吸道等感染，上来就打庆大霉素之类的猛药，直接给幼小的肾脏一个大b兜，如果买到的猫年纪轻轻一岁多就慢性肾病，肌酐大几百，排除遗传因素可怀疑口服过导致肾损的药，买猫请选择正规猫舍，最好考察猫舍常去的医院是否靠谱[1]●美洛昔康/贝安可/痛立定等常用的非甾体抗炎药，猫咪肾脏对其同样敏感，可用但不要私下滥用！遵医嘱[1]③疫苗：我们俗称的猫三联疫苗如“妙三多”对于CKD可能是潜在的trigger。 疫苗中灭活的FPV、FHV及FCV病毒使用Crandell-Riss猫肾细胞系（CRFK）进行生长繁殖。然而，在疫苗制造和纯化过程中，这些猫肾细胞的抗原成分不能被100%的提取净化，因此，接种疫苗的猫会产生针对CRFK细胞的抗体，这些抗体与猫肾蛋白结合并引发炎症反应，从而诱发肾小管间质炎。在猫CKD的流行病学研究中，CKD的发展与疫苗接种频率有关，故推测过度免疫猫的肾脏缺血，炎症，衰老更加严重。然而，研究显示并不是所有定期接种CRFK裂解物的猫都存在肾小管间质炎、，迄今为止，没有直接将疫苗接种评估为CKD的起始或进展因子的相关文献，疫苗接种与自然发生CKD的因果关系仍待进一步研究确定[15,18]（6）饮食长期喂养缺钾高磷，过度低钠及钙磷比失衡的高蛋白食物被报道可能与肾脏疾病的发生有关。一项小规模的研究表明，与对照组猫相比，自由采食和灰分摄入量的增加与CKD相关[18]；2017年泰国一篇paper发现干粮饮食对肾脏具有保护作用，不过这一结论未能被任何世界其他地区的研究者复制，所以是否可靠见仁见智[20]。另外，近期研究认为，相比于从有机形式中（肉/骨/谷物等）获取的磷，无机磷（指磷酸盐类）具有更高的生物活性，在钙缺乏下很可能对健康猫的肾脏造成损伤[21]。目前，饮食与CKD的关联存在争议，仍需进一步的研究。（7）急性肾损（Acute kidney injury，AKI）低血压：最常见的场景为麻醉。比如绝育，洗牙，意外事件手术，肾脏是非常依赖氧气和血运的器官，手术监护不良，发现不及时，术中未及时补液，很容易造成肾脏损伤严重时乃至急性肾损，严重贫血时绝对不能麻醉，必须先输血。泌尿系统疾病引起的尿闭等：24小时未排尿及时就医！肾小管缺氧是人CKD发生和进展的重要因子。在健康肾脏中，皮质灌注（Cortical perfution）远高于髓质灌注（Medullary perfusion）：皮质组织的pO2约为45mmHg，在髓质中逐渐下降至～10mmHg。如图14所示，肾脏近端小管由位于肾小球下游的回旋部分（S1+Ｓ2部分）和连接亨利氏环的直线部分（PST，S3部分）组成[22].其中，由于处于供氧分界点，位于皮髓质交界处的近端小管S3部分和亨利氏环厚升支（TAL）具有高代谢活性需求与相对缺氧状态，即使在健康肾脏中，这些片段都很容易受到缺氧损伤。单次肾缺血可诱发猫肾内结构慢性变化，如肾小管萎缩、间质纤维化和炎症，这与猫 CKD 的组织病理相同。因此，可以假设，在猫的一生中，一系列小AKI事件（如暴露于肾毒性药物，麻醉手术/治疗，肾前氮质血症等）可能导致患CKD的风险增加[18]。图14 近端小管Ｓ3 segment及TAL[22]3.猫慢性肾病的病理前排提示看着很头秃的一章，关于CKD的导致原因及影响病程发展的因素尚在研究中，此处只阐述已有的研究成果。3.1 CKD组织病理发现尽管原发性肾小球疾病，如免疫复合物性肾小球肾炎，淀粉样变性等能够造成猫咪肾小管间质损伤，但大部分CKD猫咪的肾脏中并没有与原发性肾小球疾病相关的病理学证据（由特定肾脏疾病引发的CKD只占总CKD猫数量的～16%），相反，绝大部分患病猫肾脏的关键病变位于肾小管间质（Tubulointerstitial），主要表现为间质炎和纤维化，伴随轻微的、可能为继发性的硬化性肾小球病变[15,18]。总体上，CKD猫的肾脏体积缩小且表面凹凸不平；从组织病理学上，肾脏损伤（Renal lesion）通常是多灶性（multifocal）或节段性（segmental）的，包括非特异性肾小管间质炎症（Nonspecific tubulointerstitial inflammation）、间质纤维化（Interstitial fibrosis）、Bowman's capsule及肾小管基底膜矿化（mineralization）、肾小管变性和萎缩（tubular atrophy）和间质脂质沉积和肾小球硬化（Glomerulosclerosis）[15]。 下图分别为人正常肾脏和出现间质纤维化等病变的CKD肾，可以看出正常肾脏在组织病理学上并无可见异常，而CKD出现皮质层纤维化，肾小球硬化，分散的炎性细胞浸润，间质纤维化等病变（简单老说CKD 图看起来一团糟）图15 人健康肾脏Normal kidney不同染色（ABC）VS CKD肾脏不同染色（DEF）[23]3.2 猫CKD的病理一些重要的术语/专有名词解释fibroblasts：成纤维细胞，成纤维细胞是疏松结缔组织的主要细胞成分，细胞呈梭形或扁的星状，具有突起myofibroblast：肌成纤维细胞，肌成纤维细胞是指含有肌动蛋白、肌球蛋白和其他肌肉蛋白的成纤维样细胞两种细胞长这样：左红框Fibroblast，右myofibroblastEpithetial-mesenchymal transition-EMT：上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。在多种纤维化疾病等中发挥了重要作用，其主要的特征有通过EMT，上皮细胞失去细胞极性及基底膜的连接等上皮表型，获得了具有较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质能力等间质表型Pericytes：周细胞，具有手指状的外延包裹着血管内皮细胞，可收缩调节毛细血管血流量Reactive oxygen species（ROS）：活性氧，含氧自由基的高活性化学物质Complement system：补体系统，一种免疫机制，具体可参考丁香园内分泌时间29/09/2022期文Ⅰ 肾脏炎症（Inflammation）和纤维化（Fibrosis）：肾脏应对损伤的反应[18]健康肾脏的肾间质是位于肾单位及肾小管之间的结缔组织，由嵌入细胞外基质（Extracelluar matrix，ECM）中稀疏的细胞（包括成纤维细胞fibroblasts和树突细胞dendeitic cells）组成，所述的细胞外基质由胶原（I、III、VII）、纤连蛋白和ECM糖蛋白（例如腱蛋白）构成。肾脏纤维化通常源于局灶炎症反应和被诱发损伤激活的间质细胞，随后进展为不断扩大的纤维化和瘢痕区域[18]。然而，纤维化在肾脏损伤后起着几种不同的作用，因此延缓/减少fibrosis的干预手段可能具有积极/负面的效果：①纤维化可能发生在损伤后肾脏结构修复不完全时，此时纤维化充当“无害的填充物”；②纤维化在损伤后出现但影响肾脏的完全恢复，对于①，干预纤维化对病程进展几乎无影响，而后者则具有明显的改善效果。③ 纤维化作为中间的状态，在修复中起到支架的作用。一项乙酸铀酰诱导急性肾小管损伤的研究表明，肾小管损伤后可能会出现肌成纤维细胞（myofibroblasts），提供支架结构，随后在组织再生完成后退化。此情形下，干预纤维化的形成反而会起到负面的效应，不过若fibrosis长期沉积且在修复完成后未退行，可能会对肾脏造成损害。纤维化或许是肾脏正常愈合过程的一部分，对于CKD，其可能代表肾脏应对损伤的不适应性使得纤维化反应无法终止。图16 肾损伤、myofibroblasts生成、间质炎症和纤维化过程中的关键步骤[18]上图为肾脏遭受损伤后的发生纤维化和炎症的流程。肾脏纤维化的特征是过度纤维化反应和ECM扩张，从而破坏正常的肾组织。组织病理学上，呈现为ECM过度沉积、肾脏微循环障碍，炎性细胞浸润，肾小管萎缩、扩张和矿化。在健康肾中，成纤维细胞fibroblasts通过蛋白酶维持ECM分泌和降解的稳态。然而，在纤维化过程中，fibroblasts被激活并转化为肌成纤维细胞myofibroblasts，随后过度分泌ECM蛋白，如胶原Ⅳ、层粘连蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白、TGF-β、腱蛋白和蛋白聚糖。四种细胞在渐进性肾脏纤维化的形成中起重要作用，分别是：肌成纤维细胞、炎性细胞、血管周细胞（pericytes）和肾小管上皮细胞。（1）肌成纤维细胞Myofibroblasts根据现有的研究，myofibroblasts主要来源于肾脏fibroblasts（≥50%）。fibroblasts存在于健康肾脏的肾间质中，分泌ECM并与内皮和上皮细胞保持通讯，部分fibroblasts的亚群还负责产生促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）。在纤维化模型模拟中（e.g.输尿管梗阻/缺血性急性损伤），fibroblast转化成为myofibroblastsMyofibroblast的来源还包括血管周细胞、纤维细胞、肾小管上皮/内皮细胞，如下图所示。血管周细胞是一种包裹在微血管周围、具有可收缩能力的细胞，源于间充质干细胞（Mesenchymal cell）的分化，在维持微血管稳定性和完整性中起着重要的作用，并通过调节毛细血管内径和血管张力从而控制微循环。当其应对损伤时，血管周细胞分离，迁移到肾间质空隙，并转化为myofibroblasts；纤维细胞（来源骨髓的髓系前体细胞）约占产生Myofibroblasts数量的35%；肾小管上皮和内皮细胞可能通过上皮细胞间质转型EMT转化为myofibroblasts，分别占总数～5%和～10%。图17 肾脏损伤后myofibroblasts的来源[18]Myofibroblasts同时具有fibroblasts和平滑肌细胞的特点，主要特征包括α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、波形蛋白的表达，丰富的糙面内质网及其能够分泌含有胶原蛋白、糖胺聚糖细胞周基质的能力。肌成纤维细胞前体的募集和转分化能够被局部或循环的细胞因子激活，主要的刺激源包括自分泌和旁分泌生长因子（如TGF-β、血小板衍生生长因子[PDGF]、VEGF、结缔组织生长因子[CTGF]），其中最重要的可能是TGF-β。促进TGF-β分泌的激发源与公认能够造成或加重肾脏损伤的因素有关，比如RAAS激活，蛋白尿，单个肾单位肾小球滤过率增加（SNGFR）和氧化应激。此外，激活myofibrobalsts的其他因素还包括与白细胞/巨噬细胞/肾小管上皮细胞的直接相互作用，局部环境刺激如缺氧和高血糖等。（见后文讨论）（2）炎性细胞inflammatory cell炎性细胞，尤其是巨噬细胞，在炎症，组织修复，纤维化等方面发挥着重要作用。巨噬细胞的亚群可能与炎症因子/介质的分泌表达有关，比如白细胞介素-1β（IL-β）、肿瘤坏死因子TNF-α、趋化因子（MCP1）等，这些因子的产生会进一步募集炎症细胞并增加TGF-β和PDGF的表达，从而刺激形成更多的myofibrobalsts。（3）血管周细胞Pericytes上文提到，Pericytes也是转化为myofibroblasts的来源之一。然而，其对维持血管稳定性非常重要。当血管周细胞转化为myofibroblasts时，周细胞的丢失会直接导致间质毛细血管网的部分缺失—即肾小管周毛细血管稀疏，并可能在缺氧、氧化应激以及渐进性肾小管细胞损伤和纤维化的发展过程中扮演重要角色。对人体肾脏组织的研究表明：肾脏纤维化的区域与肾小管周毛细血管密度下降区域紧密关联；缺氧是CKD公认的最终共同发展途径。此外，周细胞缺失所致的微血管系通透性增加及血浆蛋白向间质渗漏（如白蛋白等），可能引发组织的炎症反应。（4）肾小管上皮细胞Tubulat Epithelial Cells肾小管上皮细胞在肾脏纤维化的过程中起着不同的作用。在病程早期，受损的肾小管上皮细胞可能是炎症介质（如细胞因子和趋化因子IL-6，MCP-1，TNF-α等）的来源，从而募集激活炎症细胞并促进fibrobalsts向myofibroblasts分化。在受到肾毒性、结石梗阻和缺血性损伤时，肾小管上皮细胞生长周期停滞，导致纤维化的发展。此外，在应对损伤时，肾小管细胞会增加具有促纤维化作用的生长因子（TGF-β，PDGF等）和活性氧分子（ROS）的表达，并通过细胞旁途径/外侧基底膜分泌至肾小管间质。在病程后期，肾小管上皮细胞的损失和缺乏再生能力可能导致肾单位的丢失并加速疾病的进程。Ⅱ CKD病程发展和不适当修复（Maladaptive repair）的机制[15,18]在CKD渐进式发展中的几个关键机制：（1）血液动力学适应（Hemodynamic adaptations）当肾单位丢失时，血液适应性反应发生并出现肾小球肥大、高灌注、高滤过的现象，这些血液动力学变化的净效应是为了维持和增加单个肾单位肾小球滤过率（SNGFR），以此来保持整个肾脏的表观功能正常。然而，尽管最初这些适应性变化在维持总肾小球滤过率上确实起一定作用，但长远来看会导致进一步损伤并最终达到临界点——即更多肾单位的自我持续丢失。早期猫肾脏质量丢失的研究记录了肾小球损伤、纤维化和矿化的组织病理学证据，然而，跟踪观察一年期间，这些肾脏损伤的猫并没有出现GFR持续慢性下降的情况。随后的穿刺检查发现实验猫的肾小球传入小动脉扩张，毛细血管压力增加，从而使得有效过滤压力和SNGFR增加。此外，还观察到肾小球体积、过滤系数、蛋白尿增加，系膜基质扩张。因此 有假设认为，渐进性CKD的发展可能和GFR适应性机制与导致疾病发展的结构性病变之间的平衡有关：在CKD病程早期，肾小球肥大等作为一种应对损伤的适应性反应，在中后期阶段适应不良并导致肾小球硬化和阻塞。（2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统RAAS的激活迄今，CKD患者RAAS处于激活状态这一观点已被学界所广泛接受。RAAS分为全身系统性和组织局部性两种，肾脏具备局部RAAS激活的所有要素，据报道，肾脏组织中的血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）浓度远高于血浆中的浓度，故血浆中RAAS成分的定量分析并不能用来评估肾脏中RAAS的激活情况。RAAS在调节血压、维持体液平衡（通过改变钠和水的稳态）中发挥着重要作用，且为肾内血液动力学和肾小球过滤不可或缺的一部分。一般认为，RAAS途径通过血管紧张素转化酶（Angiotensin-converting enzyme，ACE）或其他替代途径（如糜蛋白酶chymase）将Ang I转化为Ang II。Ang Ⅱ主要通过与遍布肾脏的1型受体（AT1）结合发挥作用。最新的研究认为，Ang Ⅰ和Ang Ⅱ的产物（如Ang[1-7]/Mas和 Ang IV/AT4 途径）同样可能具有重要的调节作用并影响CKD的发展过程。（见图18）图18 RAAS对肾脏纤维化和肾脏疾病发展的影响[18]Ang Ⅱ在CKD发展中是一种“标亮”的重要调节介质，具有强效的血管收缩能力：促进肾小球高血压、高滤过的发展，并可能改变足细胞的相互作用以调节肾小球滤过屏障的通透性。因此，Ang II可通过维持肾小球高血压，加速肾小球硬化以及增加蛋白尿从而加重肾脏的损伤程度。此外，Ang II还具有促纤维增殖和促炎症的作用，增加炎症、生长和促纤维化因子（TGF-β等）的转录和分泌，从而促进炎症反应，myofibroblasts的形成和纤维化的发展：据研究，Ang II或许在pericytes向myofibroblasts的迁移和转化以及循环fibrocytes向fibroblasts的分化中发挥作用。该激素可刺激血管平滑肌细胞、肾小球内皮细胞和系膜细胞产生其他生长因子和炎症介质（MCP-1和RANTES），且为已知核因子κβ（NFκβ）的激活因子（NFκβ是炎症疾病中的关键转录因子，可刺激促炎细胞因子编码基因上调）。Ang II对出球小动脉的血管收缩作用会导致管周微血管结构和功能变化，同时，由此原因引发的肾氧合下降可能在毛细血管稀疏发生之前，是肾脏纤维化过程的一部分。在肾髓质间质细胞中，Ang II 能够通过产生活性氧分子ROS激活缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF-1α），故而，也可将该激素与缺氧和氧化应激压力调控的肾脏纤维化机制联系起来。醛固酮可能同样具有促纤维化的作用，对CKD的病程发展有一定影响。Ang II，钠摄入量降低及高血糖已被证实能够刺激位于肾皮质的肾上腺分泌醛固酮，小鼠模型中，其受体在远端小管，肾小球毛细血管系统，系膜细胞及成纤维细胞中均有发现。体外实验研究显示，醛固酮可使系膜细胞大幅增加TGF-β和纤维连接蛋白的分泌（可通过醛固酮拮抗剂缓解）。体内实验研究发现，被注射醛固酮的大鼠尿液中TGF-β浓度显著增加；接受单肾切除术并在阻断AT1受体（排除Ang II影响）的同时注射醛固酮的大鼠出现TGF-β和胶原蛋白的表达增加，因此，与Ang II一样，醛固酮也是独立的促纤维化介质。 此外，醛固酮能够增加CTGF的分泌、ROS和炎症介质（IL-6，IL-1）的产生，并促进fibroblasts的生长增殖，提高纤维蛋白溶酶原活化抑制因子的表达以加强ECM的沉积。在众多vivo实验中，使用不同的醛固酮抑制剂干预，肾小球硬化和间质纤维化的程度均有减轻。截止目前，评估自然发生CKD猫RAAS激活状态的数据和实验均十分有限。在一篇paper中，研究者对比了正常血压氮质血症CKD猫和年龄匹配健康对照组猫血清中肾素和醛固酮的浓度，发现这两组之间没有显著差异。另一项实验研究表明，给予CKD猫一定剂量的ACE抑制剂（ACE inhibitors ACEi，即抑制Ang Ⅱ等的形成）能够减轻蛋白尿的程度。尽管血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin receptor blocker，ARB），替米沙坦，ACEi在抗蛋白尿作用方面的临床有效性已被证明，然而，服用上述药物对CKD可能带来的生存优势尚未得到证实，仍需进一步的研究结果来评估其对RAAS的抑制效果及对肾脏疾病发展、相关死亡率和生存率的影响。总体上，鉴于猫vitro/vivo实验研究以及人类医学证据链的不断完善，RAAS似乎在猫CKD的发病机制中发挥了重要作用。不过，要证实 RAAS 成分的表达变化与CKD的严重程度和进展之间的联系，还需要进一步的工作和更大规模的研究，与此同时，抑制RAAS的最佳治疗方案仍有待确定。（3）系统性高血压Systemic hypertension人医中，系统性高血压被认为是影响肾脏疾病的重要因子。早期啮齿动物实验模型显示，随着肾功能下降，肾小球前血管扩张，肾脏肌源性自动调节过度，将升高的血压转移至肾小球毛细血管，导致肾小球高血压和肾小球硬化。与肾脏高血压相关的组织病理包括动脉粥样硬化（动脉内膜增厚、内侧肥大等）、肾小球硬化和肾小管萎缩，在人医中统称为动脉肾硬化。此外，高血压与蛋白尿的增加有关。然而，系统性高血压对猫CKD的发展是否有影响/如何影响仍是未知的，且很难通过临床患者进行评估研究（中止高血压CKD猫的降压治疗违背伦理），故流行病学上并未将其列为CKD的风险因子。目前，已有的结论是：①肾脏确实是系统性高血压的靶器官，且在高血压发生时需要进行适当的降压治疗②相比于正常血压CKD猫，高血压CKD猫的蛋白尿更加严重。至于蛋白尿在高血压CKD中起的作用，以及治疗对象是单独的血压或是血压+蛋白尿结合仍需进一步研究。（4）蛋白尿Proteinuria蛋白尿，通常被认为是肾小球高血压，高灌注以及肾小球滤过屏障通透性改变的结果，能够促使肾小管细胞表型的转化或凋亡，从而在肾小管间质炎症和纤维化中发挥作用。在健康肾脏中，滤过的蛋白质通过megalin（巨球蛋白）和cubulin介导的胞吞作用在近端小管PCT处重吸收，故而尿蛋白的水平很低。然而，PCT中蛋白质呈递和重吸收过程并非是完全无害的。大量vitro实验显示，血浆蛋白（脱脂/脂化）、免疫球蛋白及运铁蛋白等呈递于PCT表面的单层细胞时，与某些介质/因子表达的相关基因上调，血管活性因子（内皮素-1）、促炎因子（MCP-1，RANTES，IL-8）和促纤维化因子（TGF-β）的表达增加。已被确认的重要中间介质包括NFκβ及ROS，megalin是连接蛋白质再吸收过程和基因上调相关细胞内途径的核心物质。上述介质在基膜外侧的释放能够募集炎性细胞，增加了肾小管间质炎，纤维化，ECM沉积和CKD进展的潜在可能。蛋白尿造成的不利影响可通过给予抗蛋白尿治疗缓解（如ACEi）目前，哪种蛋白在诱发炎症反应方面最有潜力仍存在讨论和争议。补体蛋白的相关研究数据较多，其通过经典/旁路途径激活，在肾脏中起到强效的促炎和促纤维化作用。肾内和滤液中的C3是补体激活经典途径和旁路途径的重要因素，可能促进C5b-9攻膜复合物的形成和插入。对啮齿动物蛋白尿模型的研究表明，C3在炎症细胞募集之前就已共定位到PCT顶端的表层细胞，且可通过ACEi减轻。除了刺激炎症反应外，蛋白质对PCT其他记录较少的损害效应也有报道。Cao et al.发现高浓度的血浆蛋白与PTC表面接触时能够激活RAAS[24]。另一项研究表明，血浆蛋白可通过半胱天冬酶介导的线粒体途径直接导致细胞凋亡[25,26]。在人犬中，蛋白尿通常代表着更快速度下降的GFR及肾病发展至晚期，抗蛋白尿治疗（ACEi，ARB）可以延缓该过程。而对于主要组织病变为肾小管间质性肾炎的猫CKD，蛋白尿的程度通常是较低的：据报道，IRIS 2、3 和 4 期 CKD 的UPC中位数分别为 0.15、0.22 和 0.65。 在猫 CKD 中，蛋白尿与氮质血症以及同时患有 CKD 和高血压猫的生存率显著相关；在猫死后肾的组织病理学研究中，蛋白尿与肾小管变性、炎症、纤维化、肾小管上皮细胞坏死和正常肾实质数量减少的严重程度有关。不过，与人不同的是，尽管 ACEi 和 ARB 均能大幅降低猫蛋白尿的严重程度，但其在减缓 CKD 进展速度或提高生存率方面的有益性尚未得到实验证实。根据基础研究数据，蛋白尿确实是是间质炎症和纤维化发病机制的关键因素，然而，仍需进一步的工作来证明猫蛋白尿与CKD进展之间的因果关系。（5）高磷血症Hyperphophatemia90%磷靠尿液排泄，高磷血症是肾脏排泄降低的结果，与肾脏疾病发展有关，流行病学上将磷列为影响CKD患者生存时长的风险因子之一。早期研究表明，长期摄入含有过量磷元素的食物容易导致肾脏内组织病理学病变，包括肾小管坏死、钙化和ECM分泌增加。磷对肾脏的损伤病理尚未被完全理解，已提出的几个关键机制如下：①高血磷倾向于使得肾脏组织矿化，从而促进炎症和纤维化②高磷血症与血管钙化有关，导致血管硬化，随后影响内皮细胞的功能。肾脏微血管的病变可能会导致局部贫血和缺氧—即纤维化的诱发因子之一（见后文讨论）③磷可能与其他肾脏疾病发展过程有关，包括细胞凋亡，细胞衰老和氧化应激④细胞外磷的浓度可能与促纤维化因子表达增加相关，从而对RAAS产生直接的激发作用。（6）缺氧Hypoxia缺氧已被公认为是促进CKD发展和进展的原因之一。肾脏的总血液供应量很高，约占心输出量的20%。然而，肾脏内的逆流倍增及氧扩散分流机制意味着肾髓质在低氧张力下运行；PCT的高代谢需求则使得它们可能极易受到氧气可用性降低的影响，这种机制是促红细胞生成素EPO产生的有利驱动因子。与缺氧和肾脏损伤的相关机制和过程如下：在肾脏中，入球小动脉分裂成数十支形成肾小球毛细血管网，然后汇聚成一股出球小动脉离开肾小球。出球小动脉随后进入管周毛细血管复合体，为肾小管细胞提供氧气和营养物质。在CKD早期，肾小球硬化的发展和结构变化可能会影响肾小球向管周毛细血管的血液输送，从而限制肾组织的供血：由RAAS激活，AngII等所驱动的血液适应性变化，可导致出球小动脉的血管收缩。尽管该血液动力学改变对增加肾小球毛细血管压力和GFR有利，但对出球小动脉向肾小管周毛细血管网络的血液和氧气供应具有负面影响，故可能导致缺氧的发生。氧气输送至肾小管细胞的效率取决于扩散效率的高低。在健康肾脏中，管周毛细血管和肾小管上皮细胞之间的距离很近，氧气能够有效地进行输送。然而，一旦出现肾小管间质炎症和纤维化，氧分子需要穿过的距离就会增加，从而导致缺氧。同时，间质微血管的丧失和毛细血管稀疏可能会使得肾脏区域的血液供应降低。当面对缺氧时，细胞会通过与基因表达相关的适应性改变来试图缓解供氧不足的情况，最典型的为HIF-1和HIF-2的激活。肾小管和间质细胞中HIF的主要形式是HIF-1α，HIF-2α则通常发现于系膜细胞，内皮细胞和成纤维细胞中。HIF-α亚基通过氧依赖机制降解，故在缺氧情况下HIF-α亚基积累并与HIF-β亚基结合形成异二聚体。这些异二聚体能够与抵消缺氧影响的关键基因表达的缺氧反应物质结合，例如刺激血管生成EPO，VEGF，参与血红素代谢的血红素加氧酶，一氧化氮合酶和环加氧酶-2，它们能使得血管扩张，代偿血流量增加，进而血液中氧总量增加来缓解缺氧的情况。缺氧自身能够诱导肾小管上皮/内皮细胞和纤维细胞发生纤维化：刺激肾小管上皮细胞转型并激活fibroblasts以增加ECM 的分泌。部分肾小管上皮细胞暴露于低氧状态时，会出现线粒体紊乱最终导致细胞凋亡。另外，正常肾实质的丢失导致用于产生EPO的fibroblasts数量降低，这可能是CKD病程后期出现贫血的主要原因之一，而贫血使得缺氧情况进一步恶化。因此，CKD病程中发生的血液动力学变化和结构损伤导致并加重缺氧，而缺氧本身就是导致肾纤维化并形成恶性循环的驱动因子，如下图所示。图19 缺氧对CKD病程的影响[18]（7）氧化应激 Oxidative stress肾脏氧化应激发生于ROS（如超氧化物、羟基自由基和过氧化氢） 的产生数量与抗氧化防御机制（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和古胱甘肽）的产生数量失衡时。ROS是具有高度反应活性的分子，可对DNA、脂质、蛋白质和碳水化合物造成损害从而使得细胞结构和功能出现损伤，最终导致细胞凋亡/坏死，刺激炎症和纤维化的发展。肾脏细胞，尤其是肾小管细胞，具有非常高的代谢活性，因此其ROS的产生速率也非常高。ROS的主要产生位点为线粒体，在内质网、过氧化物酶体和溶酶体也有发现。对于CKD猫，当剩余肾单位通过高滤过和功能亢进来代偿丢失的肾实质时，ROS产生增加，影响肾脏下游细胞信号通路，促进肾脏细胞凋亡，细胞衰老，细胞再生能力降低及纤维化的发生。特别注意的是，ROS能够激活NFκβ（促进纤维化和炎症反应），对肾功能下降及疾病进程均有不利影响。除肾单位过度滤过外，其他因素，如衰老，蛋白尿，RAAS的激活，Ang II，高磷血症，炎症，局部贫血和缺氧，尿毒素等均能促进ROS的生成。目前，与抗氧化治疗有效性相关的人医研究都十分有限。一项研究显示，尽管抗氧化剂（如维生素E，Omega3不饱和脂肪酸，乙酰半胱氨酸，别嘌醇，Q10辅酶等）可能降低血清中的肌酐浓度从而可能延缓疾病发展至末期的速度，但未有证据证实其能够降低CKD患者的死亡率或并发心血管疾病的概率，同时，也没有证据认为服用抗氧化补充剂对人体有害[27]。对于猫CKD的抗氧化治疗，研究人员发现在老年CKD猫的膳食中添加补充剂维生素E和C能够显著降低DNA氧化损伤标志物的浓度，为猫CKD抗氧化治疗提供了初步的支持[28]。综上，无论是人还是猫，对于氧化应激在CKD中的作用及抗氧化治疗的有益性，现有的研究结果仅仅触及表面，在提倡给CKD患者饮食常规补充抗氧化剂之前，还需要更进一步的工作确定。(2)接4，5部分